Τελικά το Πάρκινσον μπορεί να μην είναι νευρολογική ασθένεια

Το Πάρκινσον φαίνεται ότι δεν είναι μια νευρολογική ασθένεια που επηρεάζει το έντερο, αλλά μια εντερική ασθένεια που επηρεάζει τον εγκέφαλο.

Οι άνθρωποι που πάσχουν από Πάρκινσον παρουσιάζουν γαστρεντερικά προβλήματα, όπως δυσκοιλιότητα, πολύ πριν εμφανιστούν τα νευρολογικά συμπτώματα της ασθένειας. Από το 2000, οι επιστήμονες ερευνούν το ενδεχόμενο οι πρωτεΐνες με λανθασμένη διάταξη που παρατηρούν στον εγκέφαλο ασθενών, να ταξιδεύουν ως εκεί από το έντερο ή τη μύτη. Ενοχοποίησαν και τη μύτη καθώς οι ασθενείς χάνουν επίσης την αίσθηση της όσφρησης.

Το 1817, ο James Parkinson στη δημοσίευσή του για την τρεμάμενη παράλυση, ανέφερε ότι κάποιοι από τους 6 ασθενείς με το ανεξήγητο τρέμουλο είχαν μεγάλη δυσκοιλιότητα. Όταν χορήγησε στους 2 ένα καθαρτικό της εποχής, το καλομέλανο, τον τοξικό χλωριούχο υφυδράργυρο, το τρέμουλο υποχώρησε.

Ωστόσο τους 2 αιώνες που ακολούθησαν δεν συνδέθηκε η νόσος με το γαστρεντερικό αλλά μόνο με τον εγκέφαλο. Μέχρι οι Heiko Braak και Kelly Del Tredici, να προτείνουν ότι το Πάρκινσον ξεκινά από το έντερο, με βάση της αυτοψίες που έκαναν σε σώματα ασθενών.

Οι ερευνητές έψαχναν για σωμάτια Lewy, που είναι συσσωματώματα μιας πρωτεΐνης, της α-συνουκλεΐνης. Η παρουσία αυτών των μικροσκοπικών σωματίων στο φλοιό του εγκεφάλου είναι δείκτης της νόσου. Αναζήτησαν την παρουσία της ανώμαλης πρωτεΐνης τόσο συσσωρευμένη σε σωμάτια Lewy όσο και ελεύθερη. Βρήκαν ότι τα σωμάτια αρχίζουν να εμφανίζονται στους αεραγωγούς της μύτης και στο έντερο, πολύ πριν εμφανιστούν στον εγκέφαλο. Και πρότειναν ότι η ασθένεια αναπτύσσεται σταδιακά και μεταναστεύει μέσω των νεύρων από το έντερο και τη μύτη στο εγκέφαλο.

Τα σωμάτια αυτά σχηματίζονται όταν η πρωτεΐνη α-συνουκλεΐνη, που παράγεται από νευρικά και άλλα κύτταρα, αναδιπλώνεται λανθασμένα. Το σώμα εσωκλείει αυτές τις ανώμαλες πρωτεΐνες μαζί με άλλες στα στρογγυλά σωμάτια Lewy. Τα σωμάτια μαζεύονται στα κύτταρα της μέλαινας ουσίας. Όταν αρχίσουν να εμφανίζονται τα συμπτώματα η μέλαινα ουσία έχει ήδη καταστραφεί. Η μέλαινα ουσία είναι νευρώνες του μεσεγκέφαλου που παράγουν ντοπαμίνη, τον βασικό νευροδιαβιβαστή της κίνησης.

Η λεβοντόπα, το βασικό φάρμακο που χορηγείται σε ασθενείς, είναι μια συνθετική, εξωτερική χορήγηση ντοπαμίνης. Όμως, το φάρμακο αν και μειώνει τα συμπτώματα για κάποιο διάστημα, δεν εμποδίζει την καταστροφή των νευρικών κυττάρων.

Πώς πάνε τα σωμάτια Lewy από το στομάχι στον εγκέφαλο

ΥΠΟΘΕΣΗ Α: Το έντερο έχει τόσα νεύρα που αποκαλείται και 2ος εγκέφαλος και το πνευμονογαστρικό νεύρο (vagus nerve) είναι η απευθείας σύνδεση όλων αυτών των νεύρων με τον εγκέφαλο.

parkinson vagus nerve

Πηγή: N. Titova et al/NPJ Parkinsons Disease 2018; R.P. Friedland and M.R. Chapman/PLOS Pathogens2017

Έχει αποδειχθεί στα ποντίκια ότι η α-συνουκλεΐνη μπορεί να μεταναστεύσει από το έντερο στον εγκέφαλο μέσω του πνευμονογαστρικού νεύρου.

Επειδή αυτή η οδός είναι πολύ βασική, οι επιστήμονες αναρωτήθηκαν αν βλάβη του νεύρου προστατεύει από το Πάρκινσον. Έτσι, στράφηκαν στη σουηδική βάση δεδομένων ασθενών που είχαν υποβληθεί σε βαγοτομή.

Κάπου στη δεκαετία του 1970, υπήρχε η άποψη ότι ένα υπερδραστήριο πνευμονογαστρικό νεύρο σχετίζονταν με το έλκος στομάχου και σαν αντιμετώπιση άρχισε να εφαρμόζεται η βαγοτομή, επέμβαση κατά την οποία διατέμνονται τα πνευμονογαστρικά νεύρα. Στοιχεία από 9.000 ασθενείς, που υποβλήθηκαν στην επέμβαση, έδειξαν ότι όσοι είχαν στελεχιαία βαγοτομή, εμφάνισαν τα συμπτώματα του Πάρκινσον 5 χρόνια αργότερα.

Ωστόσο, αυτά είναι στοιχεία που ενισχύουν τη συγκεκριμένη υπόθεση. Υπάρχουν και άλλες οδοί με τις οποίες επικοινωνούν το έντερο με τον εγκέφαλο.

ΥΠΟΘΕΣΗ Β: Το έντερο και ο εγκέφαλος επικοινωνούν μέσω του ανοσοποιητικού συστήματος.

Το αλληλόμορφο (N2081D) του γονιδίου LRRK2, με ρόλο στο ανοσοποιητικό σύστημα, είναι παράγοντας κινδύνου για τη νόσο του Crohn, η οποία προκαλεί φλεγμονή του βλεννογόνου του εντέρου. Επηρεάζει την ηλικία εμφάνισης της φλεγμονής, τη θέση στο έντερο την αυτοφαγία. Είναι πολύ ενδιαφέρον ότι αυτό το αλληλόμορφο είναι δείκτης κινδύνου και για τη νόσο του Πάρκινσον.

Η ανάλυση μιας μεγάλης βάσης δεδομένων όπου καταγράφονταν τα συμπτώματα και οι συνταγογραφήσεις των ασθενών, έδειξε ότι οι άνθρωποι με νόσο του Crohn είχαν 28% μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν Πάρκινσον. Αλλά όσοι από αυτούς λάμβαναν στη θεραπεία τους τον αντιφλεγμονώδη παράγοντα αντι-TNFα (ανταγωνιστή του παράγοντα-α νέκρωσης των όγκων, TNF-α), είχαν 78% μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης Πάρκινσον.

ΥΠΟΘΕΣΗ Γ: Τα βακτήρια του εντέρου

Υπάρχει η θεωρία ότι ουσίες που τρώμε ή εισπνέουμε μπορούν να προκαλέσουν τέτοια φλεγμονώδη αντίδραση που να αλλάξουν τη μικροχλωρίδα του εντέρου.

Ο μικροβιολόγος Sarkis Mazmanian, μελετούσε τα βακτήρια του σώματος και πώς αλληλεπιδρούν με το ανοσοποιητικό σύστημα. Όταν μια μέρα συναντήθηκε με ένα συνάδελφό του που μελετούσε τον αυτισμό, του ζήτησε να εξετάσει το στομάχι των ποντικών που χρησιμοποιούσε. Γιατί ήθελε να δει αν λόγω των πολλών νεύρων που βρίσκονται στο γαστρεντερικό, επηρεάζεται από τον αυτισμό. 

Οι νευρώνες στο στομάχι χωρίζονται από τα μικρόβια που κατοικούν εκεί μόλις από μια στοιβάδα κυττάρων. Ενώ μελετούσε το γαστρεντερικό στα ποντίκια με αυτισμό (μια μορφή της ασθένειας που αντιστοιχεί σε ποντικούς), αλλά θέλησε να έχει σαν αναφορά μια άλλη νευρολογική ασθένεια με πιο εμφανή συμπτώματα. Όταν είδε ότι οι ασθενείς με Πάρκινσον αντιμετωπίζουν γαστρεντερικές διαταραχές, αμέσως άλλαξε το αντικείμενο μελέτης του. 

Ο Mazmanian μελέτησε τα βακτήρια του στομάχου σε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που υπερπαρήγαγαν α-συνουκλεΐνη. Ήθελε να δει αν η παρουσία ή η απουσία βακτηρίων επηρεάζει τα συμπτώματα. Είδε ότι απουσία βακτηρίων, τα συμπτώματα του Πάρκινσον υποχωρούσαν. Ενώ συνέχιζαν να υπερπαράγουν α-συνουκλεΐνη, δεν είχαν προβλήματα βάδισης ή ισορροπίας, ούτε δυσκοιλιότητα.

Όταν μετέφεραν τη μικροχλωρίδα ανθρώπων διαγνωσμένων με Πάρκινσον σε ποντίκια που δεν είχαν μικροχλωρίδα, τα ποντίκια εμφάνισαν τα συμπτώματα της νόσου. Τα συμπτώματα μάλιστα ήταν λιγότερο έντονα στα ποντίκια που έλαβαν τη μικροχλωρίδα υγιών ανθρώπων.

Επίσης, έχει φανεί ότι οι άνθρωποι που έχουν αφαιρέσει τη σκωληκοειδή τους απόφυση έχουν μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον.

Ο ρόλος της σκωληκοειδούς απόφυσης αρχίζει να αποσαφηνίζεται, καθώς φαίνεται ότι παίζει ρόλο στην υγεία του εντέρου. Συμβάλει στην άμυνα του οργανισμού, καθώς παράγει ανοσοσφαιρίνες και είναι σημαντική για την μικροβιακή ισορροπία στο παχύ έντερο, λειτουργώντας σαν αποθήκη μικροβίων.

Τα πειράματα αυτά μας κάνουν να υποθέτουμε ότι κάτι στη μικροχλωρίδα πυροδοτεί τη λανθασμένη αναδίπλωση της α-συνουκλεΐνης.

Οι αποικίες βακτηρίων σχηματίζουν βιοµεµβράνες (biofilms), που συγκρατούνται από ένα πεπτίδιο που παράγουν τα ίδια, το αμυλοειδές. Τα αμυλοειδή δεν είναι κακά για τον οργανισμό μας, καθώς χρησιμεύουν στην αποθήκευση πρωτεϊνών για μελλοντική χρήση.

Επειδή όμως έχουν εντοπισθεί αμυλοειδείς μορφές της α-συνουκλεΐνης σε σωμάτια Lewy, μας κάνει να πιστεύουμε ότι εμπλέκονται σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως το Αλτσχέιμερ και το Πάρκινσον.

Ίσως το πρόβλημα ξεκινά όταν συγκεντρώνονται στο λάθος σημείο. 

Όταν τα βακτήρια στρεσσάροντσι, παράγουν πρωτεΐνες σε αμυλοειδή μορφή. Το σήμα που στέλνουν ίσως λαμβάνεται από τους γειτονικούς νευρώνες, στο στομάχι για να κάνουν το ίδιο. Η συγκέντρωση αμυλλοειδών στο στομάχι πυροδοτεί το σχηματισμό αμυλλοειδών στον εγκέφαλο.

Άλλος πιθανός μηχανισμός που οδηγεί σε νευροεκφυλισμό είναι ότι το βακτηριακό αμυλοειδές αναγνωρίζεται ως παθογόνο και ξεκινά μια ανοσολογική απόκριση που επιτίθεται και στα αμυλοειδή που σχηματίζονται ενδογενώς στον εγκέφαλο.

Το ερώτημα είναι τι είναι αυτό που παράγουν τα βακτήρια που κάνει τα ζωικά κύτταρα να παράγουν την αμυλλοειδή α-συνουκλεΐνη.

Μια νέα θεραπευτική προσέγγιση

Μια προσέγγιση για την καθυστέρηση της ασθένειας είναι η ανάπτυξη αντισωμάτων που θα στόχευαν την λανθασμένα αναδιπλωμένη α-συνουκλεΐνη, από κύτταρο σε κύτταρο, μια θεραπευτική μέθοδος που είναι ήδη στα στάδια της ανάπτυξης σε μορφή φαρμάκου.

Ευχόμαστε να αποσαφηνιστούν πολλά ερωτήματα ακόμη σχετικά με τη μικροχλωρίδα του σώματός μας και μια μέρα να μπορούμε να εξετάζουμε την καλή ισορροπία των μικροβίων μας, ώστε με μια σωστή διατροφή ή με κάποιους παράγοντες να την επαναφέρουμε και να καθυστερούσε ή ακόμη και να αποτρέπουμε την εμφάνιση τέτοιων ασθενειών.

 

--

Πηγές:

  1. James Parkinson. An Essay on the Shaking Palsy. psychiatryonline.org
  2. Braak, H., Del Tredici, K., Rüb, U., De Vos, R. A., Steur, E. N. J., & Braak, E. (2003). Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiology of aging24(2), 197-211.
  3. Challis, C. (2016). Progression of Parkinson’s-like pathology following inoculation of alpha-synuclein preformed fibrils in the gut. Neuroscience.
  4. Liu, B., Fang, F., Pedersen, N. L., Tillander, A., Ludvigsson, J. F., Ekbom, A., ... & Wirdefeldt, K. (2017). Vagotomy and Parkinson disease: A Swedish register–based matched-cohort study. Neurology, 10-1212.
  5. Hui, K. Y., Fernandez-Hernandez, H., Hu, J., Schaffner, A., Pankratz, N., Hsu, N. Y., ... & Rivas, M. (2018). Functional variants in the LRRK2 gene confer shared effects on risk for Crohn’s disease and Parkinson’s disease. Science translational medicine10(423), eaai7795.
  6. Peter, I., Dubinsky, M., Bressman, S., Park, A., Lu, C., Chen, N., & Wang, A. (2018). Anti–tumor necrosis factor therapy and incidence of Parkinson disease among patients with inflammatory bowel disease. JAMA neurology.
  7. Sampson, T. R., Debelius, J. W., Thron, T., Janssen, S., Shastri, G. G., Ilhan, Z. E., ... & Chesselet, M. F. (2016). Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease. Cell167(6), 1469-1480.
  8. Killinger, B. A., Madaj, Z., Sikora, J. W., Rey, N., Haas, A. J., Vepa, Y., ... & Brundin, L. (2018). The vermiform appendix impacts the risk of developing Parkinson’s disease. Science translational medicine10(465), eaar5280.
  9. Friedland, R. P., & Chapman, M. R. (2017). The role of microbial amyloid in neurodegeneration. PLoS pathogens13(12), e1006654.
  10. Chen, S. G., Stribinskis, V., Rane, M. J., Demuth, D. R., Gozal, E., Roberts, A. M., ... & Son, F. (2016). Exposure to the functional bacterial amyloid protein curli enhances alpha-synuclein aggregation in aged Fischer 344 rats and Caenorhabditis elegans. Scientific reports6, 34477.
  11. Mao, X., Ou, M. T., Karuppagounder, S. S., Kam, T. I., Yin, X., Xiong, Y., ... & Kang, H. C. (2016). Pathological α-synuclein transmission initiated by binding lymphocyte-activation gene 3. Science353(6307), aah3374.

Χρησιμοποιούμε cookies που μας επιτρέπουν μια σειρά από λειτουργίες που ενισχύουν την εμπειρία σας στην ιστοσελίδα μας.
Κάνοντας κλικ στο "Συμφωνώ" ή συνεχίζοντας να χρησιμοποιείται την ιστοσελίδα bioximikos.gr συμφωνείτε με τη χρήση cookies.