Τα ρούχα των πρωτεϊνών

Στα ευκαρυωτικά κύτταρα η παραγωγή μιας πρωτεΐνης δεν είναι μια απλή διαδικασία, ακολουθεί ιδιαίτερα πολύπλοκους μηχανισμούς ανάλογα με τους κανόνες γονιδιακής έκφρασης του κυττάρου.

Ένας από τους κανόνες είναι ότι ακόμη και όταν γίνει η πρωτεϊνοσύνθεση και συντεθεί από το DNA μας η κατάλληλη πρωτεΐνη, χρειάζεται σε κάποιες περιπτώσεις, να υποστεί μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις για να γίνει βιολογικά λειτουργική.

Οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις συμβάλουν στη βιολογική πολυπλοκότητα του οργανισμού μας

Είδη μετα-μεταφραστικών τροποποιήσεων μιας πρωτεΐνης

Για να κατανοήσουμε τη μεγάλη σημασία που έχουν οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις στον άνθρωπο αρκεί να συγκρίνουμε τον άνθρωπο με ένα κόκκινο λάχανο. Στον άνθρωπο, ο αριθμός των διαφορετικών πρωτεϊνών που παράγεται από το DNA μας είναι περίπου 20.418. Ένα κόκκινο λάχανο όμως φτάνει τις περίπου 60.000 διαφορετικές πρωτεΐνες.

Τώρα, όχι να το παινευτούμε, αλλά είμαστε πιο περίπλοκος οργανισμός από το κόκκινο λάχανο. Πως γίνεται το κόκκινο λάχανο να συνθέτει περισσότερες πρωτεΐνες από εμάς;

Αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που παράγουμε λιγότερες  πρωτεΐνες αυτές στη συνέχεια υφίστανται αλλαγές, φτάνοντας τελικά το συνολικό αριθμό διαφορετικών πρωτεϊνών στο ένα εκατομμύριο.

Οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις είναι κάτι σαν τα "ρούχα" των πρωτεϊνών

Όπως οι άνθρωποι, έτσι και οι πρωτεΐνες στο σώμα μας γεννιούνται χωρίς ρούχα. Οι περισσότερες όμως πριν πάνε στη δουλειά τους και συναναστραφούν με άλλες πρωτεΐνες πρέπει να ντυθούν.

Αυτά τα διαφορετικά πρωτεϊνικά "ρούχα" επιδρούν στο σωματότυπο δηλαδή στη δομή της "γυμνής" πρωτεΐνης, τη λειτουργία της και το πώς αλληλεπιδρά με άλλες πρωτεΐνες.

Οι πρωτεΐνες πρέπει να φορούν τις τροποποιήσεις τους σε συγκεκριμένο σημείο της δομής τους για να γίνουν λειτουργικές. Όπως αντίστοιχα αν κρατούσαμε το σακάκι στα χέρια μας αντί να το φορέσουμε θα κρυώναμε. Όπως αντίστοιχα μία τσάντα δε θα ήταν λειτουργική αν την κρατούσαμε ανάποδα και έπεφταν όλα μας πράγματα κάτω.

Κάθε πρωτεΐνη πρέπει να ντύνεται κατάλληλα στη δουλειά της. Ακριβώς, όπως οι άνθρωποι ντύνονται διαφορετικά αν για παράδειγμα εργάζονται ως δικηγόροι ή αθλητές ή αστροναύτες έτσι κάθε πρωτεΐνη έχει της δικής της δουλειά και κάθε δουλεία φυσικά έχει και τους δικούς της ενδυματολογικούς κανόνες.

Μερικές τροποποιήσεις των πρωτεϊνών είναι αντιστρέψιμες: Οι πρωτεΐνες έχουν πολλά διαφορετικά ρούχα που μπορούν να βάλουν ή να βγάλουν ανάλογα με τη περίσταση. Π.χ. φωσφορικές ομάδες.

Άλλες τροποποιήσεις είναι πιο σταθερές: Μερικές πρωτεΐνες είναι αρκετά πιστές στο στυλ τους ή σε ορισμένα αξεσουάρ και δε τα αφαιρούν εύκολα. Κάτι σαν τα τατουάζ ή μια βέρα (θεωρητικά). Π.χ. μεθυλικές ή λιπιδικές ομάδες.

Οι πρωτεΐνες μπορούν να φορούν πολλά διαφορετικά ρούχα ταυτόχρονα και να τα συνδυάζουν σωστά. Σε ορισμένες περιπτώσεις, διαφορετικές τροποποιήσεις αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και μπορεί να επηρεάσουν άλλες αλλαγές που γίνονται στην πρωτεΐνη.

Ο κακός συνδυασμός ρούχων οδηγεί σε ασθένειες. Αν οι πρωτεϊνικές τροποποιήσεις δε γίνουν σωστά και οι πρωτεΐνες βάλουν λάθος ρούχα σε λάθος μέρος έχουν παρατηρηθεί ασθένειες όπως καρδιαγγειακές παθήσεις ή καρκίνο.

Η κατανόηση των ενδυματολογικών επιλογών των πρωτεϊνών μπορεί να μας βοηθήσει να θεραπεύσουμε τον καρκίνο

Ερευνητές ανέπτυξαν μικροσκοπικές συσκευές που μπορούν να αναλύσουν τα ρούχα της πρωτεΐνης σε ένα δείγμα ανθρώπινου ιστού.

Η μέθοδος ονομάζεται «σύστημα καρκινικού όγκου σε τσιπ» και θα μας επιτρέπει να παρατηρούμε τις αλλαγές των πρωτεϊνών σε ένα όγκο, όπως τις μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις. Δηλαδή, πώς η πρωτεΐνη φόρεσε τα ρούχα της λάθος.

Γνωρίζουμε ότι οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις μπορούν να αλλάξουν τη δραστικότητα των πρωτεϊνών, δίνοντας πολλαπλά αποτελέσματα.

Ο εντοπισμός συγκεκριμένων πρωτεϊνικών τροποποιήσεων θα μας βοηθήσει να κατανοήσουμε τους βιολογικούς μηχανισμούς που ακολουθούν οι πρωτεΐνες τόσο σε φυσιολογικές καταστάσεις όσο και σε παθολογικές όταν απορυθμίζονται. Στόχος είναι να καταλάβουμε τι τους οδήγησε εκεί και πώς να τους μεταχειριστούμε καλύτερα.

Αυτός ο νέος τρόπος εντοπισμού του καρκίνου έχει τεράστια σημασία καθώς θα μας προσφέρει την ικανότητα να εντοπίζουμε τις πρωτεϊνικές τροποποιήσεις που συμβαίνουν στα πρώιμα στάδια. Όσο νωρίτερα εντοπίζεται η νόσος τόσες περισσότερες πιθανότητες έχουμε να την αντιμετωπίσουμε επιτυχώς.

 

 

--

Πηγές:

1. ensembl.org
2. plants.ensembl.org
3. Ponomarenko, E. A., Poverennaya, E. V., Ilgisonis, E. V., Pyatnitskiy, M. A., Kopylov, A. T., Zgoda, V. G., ... & Archakov, A. I. (2016). The size of the human proteome: the width and depth. International journal of analytical chemistry, 2016.
4. Greenman, J. (2017). Looking to the future of organs-on-chip.
5. Ivry, S. L., Meyer, N. O., Winter, M. B., Bohn, M. F., Knudsen, G. M., O'Donoghue, A. J., & Craik, C. S. (2018). Global substrate specificity profiling of post‐translational modifying enzymes. Protein Science, 27(3), 584-594.
6. Hein, J. B., Hertz, E. P., Garvanska, D. H., Kruse, T., & Nilsson, J. (2017). Distinct kinetics of serine and threonine dephosphorylation are essential for mitosis. Nature cell biology, 19(12), 1433.
7. Yang, Y., & Bedford, M. T. (2013). Protein arginine methyltransferases and cancer. Nature Reviews Cancer, 13(1), 37.
8. Beltran-Alvarez, P., Feixas, F., Osuna, S., Díaz-Hernández, R., Brugada, R., & Pagans, S. (2015). Interplay between R513 methylation and S516 phosphorylation of the cardiac voltage-gated sodium channel. Amino acids, 47(2), 429-434.
9. Yang, Y., & Bedford, M. T. (2013). Protein arginine methyltransferases and cancer. Nature Reviews Cancer, 13(1), 37.
10. Bower, R., Green, V. L., Kuvshinova, E., Kuvshinov, D., Karsai, L., Crank, S. T., ... & Greenman, J. (2017). Maintenance of head and neck tumor on-chip: gateway to personalized treatment?. Future science OA, 3(2), FSO174.
11. Deng, J., Ikenishi, F., Smith, N., & Lazar, I. M. (2018). Streamlined microfluidic analysis of phosphopeptides using stable isotope‐labeled synthetic peptides and MRM‐MS detection. Electrophoresis.