Ένα αντικαρκινικό φάρμακο πολεμά και τα συμπτώματα του αυτισμού

Το φάσμα του αυτισμού περιλαμβάνει χαρακτηριστικά που παρεμποδίζουν την ικανότητα του εγκεφάλου να επεξεργάζεται κοινωνικά ερεθίσματα, κάνοντας συχνά δύσκολη την επικοινωνία.

Έρευνες έχουν δείξει ότι είναι αρκετά τα γονίδια που επηρεάζουν την εμφάνιση αυτής της κατάστασης και όχι ένα μόνο γονίδιο. Κάποια από τα γονίδια κληροδοτήθηκαν έτσι στο άτομο ενώ κάποια άλλα επειδή υπέστησαν μεταλλάξεις στα πρώιμα στάδια της ζωής.

Επιγενετική για την αντιστροφή του αυτισμού

Πολλές φορές περιβαλλοντικοί παράγοντες ενεργοποιούν ένζυμα που περιελύσσουν τη χρωματίνη λίγο πιο σφιχτά από ότι πρέπει, μη επιτρέποντας στα γονίδια να εκφραστούν. Κάτι σαν να τα κρύβουν.

Σε μελέτη σε ποντίκια φάνηκε ότι ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα του ενζύμου αποακετυλάση των ιστονών (HDAC2, histone deacetylase) ευθύνονται για το πολύ σφιχτό πακετάρισμα του DNA στον πυρήνα των κυττάρων, με αποτέλεσμα να εκδηλώνονται τα χαρακτηριστικά του αυτισμού.

Αναστολή του ενζύμου, θα βοηθούσε την έλικα του DNA να χαλαρώσει και τα γονίδια να εκφραστούν φυσιολογικά, και θεωρητικά να αποκαταστήσει τη λειτουργία του εγκεφάλου.

Ένα τέτοιο φάρμακο με αυτή τη δράση είναι ήδη στην κυκλοφορία και η δραστική του ουσία είναι η romidepsin. Το φάρμακο μέχρι τώρα χρησιμοποιείται για τη θεραπεία κάποιων τύπων λεμφώματος.

Δεν είναι τυχαίο που οι ερευνητές στράφηκαν σε ένα αντικαρκινικό φάρμακο με επιγενετική δράση. Υπάρχει πολύ μεγάλη αλληλεπικάλυψη στα γονίδια κινδύνου για τον αυτισμό και τον καρκίνο, πολλά από τα οποία παίζουν ρόλο στη διάταξη της χρωματίνης.

Για να ελέγξουν αυτή τη θεωρία οι ερευνητές το χορήγησαν σε ποντίκια τα οποία είχαν διάφορες μεταλλάξεις του γονιδίου Shank3.

Με αυτό τον τρόπο είναι δυνατή η μοντελοποίηση των χαρακτηριστικών του αυτισμού στα ποντίκια. Από προηγούμενες μελέτες είχε φανεί ότι μεταλλάξεις στο Shank3 ευθύνονταν για τις μεγάλες διαφορές στις περιοχές του εγκεφάλου που συνδέονται με την κοινωνικοποίηση. Επίσης το 1% των περιπτώσεων αυτισμού σχετίζονται με μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο. Μπορεί να φαίνεται μικρό ποσοστό, αλλά δεδομένου του πόσο πολύπλοκη κατάσταση είναι, είναι μια αρχή.

Η ερευνητική ομάδα υπέθεσε ότι πρέπει να υπάρχει σχέση της απώλειας του Shank3 και της αυξημένης δράσης του ενζύμου HDAC2 στον πυρήνα.

Μέσα από μια σειρά πειραμάτων, μελέτησαν τη σύνδεση των μεταλλάξεων στο Shank3 με τη δράση του ενζύμου HDAC2, και έδειξαν ότι επιγενετικές αλλαγές ευθύνονται για τα κοινωνικές ιδιαιτερότητες στα άτομα με αυτισμό.

Η μελέτη στέφθηκε με επιτυχία καθώς φάνηκε ότι η ουσία romidepsin, παρεμπόδισε με επιτυχία το ένζυμο HDAC2 και βελτίωσε τις κοινωνικές δεξιότητες στα ποντίκια-μοντέλα.

Φυσικά τα ποντίκια δεν είναι άνθρωποι, αλλά οι μηχανισμοί φαίνονται ίδιοι, οπότε υπάρχει ελπίδα να επαληθευτεί η δράση του και στους ανθρώπους.

Το θετικό είναι ότι καθώς το φάρμακο έχει έγκριση από τον FDA, μπορεί να περάσει πιο γρήγορα τα στάδια αδειοδότησης. Αυτό δε σημαίνει ότι το φάρμακο θα αρχίσει να χρησιμοποιείται άμεσα για την κατάσταση του αυτισμού, αλλά είναι μια πολύ ευχάριστη εξέλιξη.

 

 

--

Πηγές:

1. Qin, L., Ma, K., Wang, Z. J., Hu, Z., Matas, E., Wei, J., & Yan, Z. (2018). Social deficits in Shank3-deficient mouse models of autism are rescued by histone deacetylase (HDAC) inhibition. Nature Neuroscience, 1.
2. Hallmayer, J., Cleveland, S., Torres, A., Phillips, J., Cohen, B., Torigoe, T., ... & Lotspeich, L. (2011). Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism. Archives of general psychiatry, 68(11), 1095-1102.
3. Grønborg, T. K., Schendel, D. E., & Parner, E. T. (2013). Recurrence of autism spectrum disorders in full-and half-siblings and trends over time: a population-based cohort study. JAMA pediatrics, 167(10), 947-953.
4. Koberstein, J. N., Poplawski, S. G., Wimmer, M. E., Porcari, G., Kao, C., Gomes, B., ... & Abel, T. (2018). Learning-dependent chromatin remodeling highlights noncoding regulatory regions linked to autism. Sci. Signal., 11(513), eaan6500.
5. Sandin, S., Lichtenstein, P., Kuja-Halkola, R., Hultman, C., Larsson, H., & Reichenberg, A. (2017). The Heritability of Autism Spectrum Disorder. Jama, 318(12), 1182-1184.
6. Jiang, Y. H., & Ehlers, M. D. (2013). Modeling autism by SHANK gene mutations in mice. Neuron, 78(1), 8-27.
7. Leblond, C. S., Nava, C., Polge, A., Gauthier, J., Huguet, G., Lumbroso, S., ... & Pinto, D. (2014). Meta-analysis of SHANK mutations in autism spectrum disorders: a gradient of severity in cognitive impairments. PLoS genetics, 10(9), e1004580.