PCSK9 αναστολείς: νέο κεφάλαιο στη φαρμακολογία

Οι στατίνες είναι τα πλέον συνταγογραφούμενα φάρμακα για τη μείωση της χοληστερόλης αναστέλλοντας την αναγωγάση του 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρυλο-συνενζύμου Α (HMGCoA), του ενζύμου δηλαδή που ρυθμίζει την ταχύτητα σύνθεσης της χοληστερόλης [1].

Τα τελευταία χρόνια, έχουν εισέλθει στη φαρέτρα της φαρμακολογίας, νέα φάρμακα για τη μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης, οι PCSK9 αναστολείς.

Η πρωτεΐνη PCSK9

Η πρωτεΐνη PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) δρα μέσω εξωγενών και ενδογενών μηχανισμών.

Εξωγενώς, η κυκλοφορούσα PCSK9 πρωτεΐνη προσδένεται στο εξωκυττάριο τμήμα του LDL υποδοχέα (LDL-R). Μόλις η PCSK9 εισέλθει στο εσωτερικό του ηπατοκυττάρου, οδηγεί τον LDL-R στο λυσόσωμα προς αποικοδόμηση.

Ενδογενώς, η PCSK9, η οποία εκκρίνεται από το σύμπλεγμα Golgi, προσδένεται στον LDLR πριν φτάσει στην επιφάνεια του κυττάρου, οδηγώντας τον σε λυσοσωματική αποικοδόμηση (Εικόνα) [2].

Κατά συνέπεια, οι LDLR μειώνονται στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων, με αποτέλεσμα τη μείωση της ηπατικής πρόσληψης της LDL- χοληστερόλης και της αύξησης των επιπέδων της στο πλάσμα. Αξίζει να αναφερθεί πως μελέτες έχουν δείξει πως η χορήγηση στατινών αυξάνει τα επίπεδα της κυκλοφορούσας PCSK9 [3,4].

Η PCSK9 ως φαρμακευτικός στόχος

Οι φαρμακοβιομηχανίες αναγνωρίζοντας την PCSK9 ως έναν πολλά υποσχόμενο θεραπευτικό στόχο προχώρησαν στην ανάπτυξη και παραγωγή ανθρώπινων μονοκλωνικών αντισωμάτων (mAbs) [Evolocumab (Amgen), Bococizumab (Pfizer) και Alirocumab (Sanofi-Aventis/Regeneron)] τα οποία αναστέλλουν τη λειτουργία της PCSK9 κοντά στην καταλυτική περιοχή που αλληλεπιδρά με τον LDLR.

Τα φάρμακα αυτά είναι ενέσιμα και θα είναι ιδιαίτερα χρήσιμα στους ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία, με δυσανεξία στις στατίνες και για εκείνους που είναι υψηλού κινδύνου και έχουν ως στόχο τη μείωση της LDL- χοληστερόλης σε επίπεδα μικρότερα των 70mg/dl.

Η χορήγηση αυτών των μονοκλωνικών αντισωμάτων επιφέρει σημαντική ελάττωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης, κατά 50-60%, που διατηρείται τουλάχιστον για 1 έτος μετά από συνεχή χορήγηση και φαίνεται να είναι ασφαλής [5].

Το ερώτημα εάν αυτή η περαιτέρω μείωση των επιπέδων της LDL-χοληστερόλης έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων αναμένεται να απαντηθεί με την ολοκλήρωση της κλινικής μελέτης FOURIER τον Οκτώβριο του 2017 απο την εταιρεία Amgen.

--

Πηγές:

η εικόνα εξωφύλλου ανήκει στο: king5.com

1. Στατίνες (galinos.gr)
2. Pharmacological strategies for lowering LDL cholesterol: statins and beyond. Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2011.2
3. Atorvastatin increases human serum levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9. J Lipid Res 2008, 49:394– 398 18.
4. Evidence from a rand trial that simvastatin, but not ezetimibe, upregulates circulating PCSK9 levels. PloS One 2013, 8:e60095
5. Η χορήγηση μονοκλωνικών αντισωμάτων έναντι της PCSK9 ελαττώνει σημαντικά τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης και ενδεχομένως ελαττώνει και τα καρδιαγγειακά συμβάματα. Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης (atherosclerosis.gr)